Как едно аминокиселинно изменение превърна бананов протеин в мощен антивирусен агент

[mnogoznaiko]

Едно аминокиселинно изменение, което води до съществена функционална промяна: чрез прецизна целенасочена модификация на специфичен растителен протеин, изследователи успяха да трансформират неговите биохимични свойства, така че да запази антивирусната си активност, като същевременно елиминира нежеланите митогенни ефекти, което го прави обещаващ кандидат за развитие на нови антивирусни терапии.

Протеин, който се свързва със захари и е изолиран от банани, вече е доказал, че е мощен инхибитор на инфекциите, причинени от няколко семейства вируси, патогенни за човека. Този протеин, известен като BanLec, постига това, като се свързва със захарните молекули, прикрепени към вирусните обвивни протеини, ефективно блокирайки влизането на вируса в клетките на гостоприемника. Въпреки това, BanLec действа и като така наречен митоген, който активира клетъчното деление, което може да доведе до нежелани странични ефекти. Международен изследователски екип обаче демонстрира, че BanLec може да бъде модифициран така, че да запази антивирусните си свойства, като същевременно елиминира митогенното си действие. Професор Ханс-Йоахим Габиус от Лудвиг-Максимилианския университет в Мюнхен изиграва водеща роля в проектирането и успешното завършване на проекта. Неговите открития могат да проправят пътя към нов клас антивирусни агенти. „Освен това това може да улесни разработването на персонализирани инструменти за по-нататъшно изследване на механизмите, които стоят в основата на взаимодействията между захари и протеини, които все още не са добре разбрани“, казва Габиус. Резултатите от изследването са публикувани в списание Cell.

Захарите като точки за закрепване

Не само гените и протеините служат като носители на биологична информация. Вериги от захарни молекули, намиращи се на повърхността на клетките – колективно наречени гликани – също могат да предават силно специфични съобщения, когато се свързват с техните съответстващи рецептори. Освен това такива взаимодействия са пряко свързани с регулирането на много жизненоважни процеси, като клетъчния растеж, зарастването на рани и имунните реакции. Тъй като всеки тип захар може да бъде прикрепен към своите съседи по различни начини, гликаните са структурно изключително разнообразни, тъй като както последователността на различните захари, така и начинът им на свързване са от съществено значение за тяхното информационно съдържание и биологична функция. Полученият „захарен код“ се чете и интерпретира от специализирани свързващи протеини, наречени лектини, които разпознават специфични гликанови структури и задействат подходящите биохимични реакции.

BanLec е лектинин, който се свързва със структури, съдържащи моносахарида маноза. Тази захарна единица се намира в гликозилирания обвивен протеин (gp120), който медиира взаимодействието между човешкия имунодефицитен вирус (HIV-1), причинител на СПИН, и неговите целеви клетки. Освен това е доказано, че BanLec блокира инфекцията с HIV, като маскира частта от gp120, разпознавана от клетъчния рецептор, необходим за навлизането на вируса в Т-клетките на имунната система. „Тъй като и други вируси, като вируса на хепатит C, коронавируси и грипни вируси, също съдържат манозни единици в своите обвивни протеини, BanLec може да бъде основа за широкоспектърен антивирусен агент“, казва Габиус. Въпреки това, както беше споменато, свързването на BanLec с Т-клетките предизвиква тяхното деление, което може да доведе до нежелани имунни отговори и възпалителни реакции. Освен това, в случая с HIV, това свойство може да противодейства на антивирусното действие на BanLec, като стимулира пролиферацията на Т-клетките, в които вирусът се репликира.

Премахване на активацията на Т-клетките

В новото изследване екипи, ръководени от професор Дейвид Марковиц от Университета на Мичиган в Ан Арбър, успяха да премахнат митогенното действие на BanLec, което изисква едновременното му свързване с два различни рецептора. Те постигнаха това, като замениха аминокиселината хистидин с треонин на специфична позиция в структурата на лектина. Последвалите експерименти in vitro и in vivo потвърдиха, че модифицираният лектинин запазва способността си да предотвратява инфекциите, причинени от HIV, вируса на хепатит C и грипните вируси. „Успяхме да покажем, че модифицираният BanLec все още се свързва с Т-клетките, но не ги активира, тъй като не може да свърже двата повърхностни рецептора, необходими за тази цел“, обяснява Габиус. „По този начин за първи път успяхме да съберем всички части от пъзела, необходими за изграждането на пълна картина на това взаимодействие между захари и лектин. Това не само представлява важен напредък в търсенето на ефективни антивирусни агенти, но също така помага да се разшири разбирането ни за захарния код.“

Следващата стъпка е да се тества ефектът на модифицирания BanLec върху по-широк спектър от вируси. За да получи по-задълбочено разбиране за механизма на действие на лектина, самият Габиус ще се съсредоточи върху идентифицирането на рецепторните комплекси, разпознавани от естествените и модифицираните версии на BanLec. Освен това изследователите възнамеряват да проучат по-отблизо ендогенните (човешки) лектини с цел оптимизиране на техните свойства за различни приложения. „Едно от основните предимства на проектираните лектини е, че рискът от развитие на резистентност е по-нисък, тъй като гликаните не могат да се променят толкова лесно, колкото протеиновите структури“, подчертава Габиус.

Източник: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867415012738

Photo by Brett Jordan on Unsplash